Skoltech生物公司的科學(xué)家在預(yù)測單一突變對蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的影響方面對AlphaFold進行了測試，該人工智能程序的預(yù)測與實驗結(jié)果相矛盾，駁斥了它掌握了終極蛋白質(zhì)物理學(xué)的說法。

斯科爾技術(shù)公司為高中生舉辦的生物信息學(xué)訓(xùn)練營變成了人類和人工智能在科學(xué)領(lǐng)域持續(xù)較量的最新篇章的場所。突破性的人工智能程序AlphaFold在早些時候解決了一個有50年歷史的結(jié)構(gòu)性生物信息學(xué)的關(guān)鍵問題后，被證明不適用于該領(lǐng)域的研究人員所面臨的另一個挑戰(zhàn)。PLOS One的一項研究報告了這一發(fā)現(xiàn)，其作者駁斥了一些AlphaFold愛好者的說法，即DeepMind的人工智能已經(jīng)掌握了終極蛋白質(zhì)物理學(xué)，是結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)的終點。

結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)是一個科學(xué)分支，探索蛋白質(zhì)、RNA、DNA的結(jié)構(gòu)以及它們與其他分子的相互作用。這些發(fā)現(xiàn)為藥物發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)造具有激動人心的特性的蛋白質(zhì)提供了基礎(chǔ)，例如在自然界中未見的反應(yīng)的催化劑。

歷史上，結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)的核心問題是預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。也就是說，給定一個組成蛋白質(zhì)的任意氨基酸序列，你如何可靠地計算出該蛋白質(zhì)在體內(nèi)將呈現(xiàn)何種三維形狀--以及它將如何發(fā)揮作用。

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2021年斯科爾技術(shù)在線舉辦的分子和理論生物學(xué)學(xué)院Playing With AlphaFold2項目的海報。資料來源：Dmitry Ivankov/Skoltech

50年后，這個問題被AlfaFold解決了，這是一個由Google DeepMind創(chuàng)建的人工智能程序，其前身早先在國際象棋、圍棋和視頻游戲《星際爭霸II》中取得了超越人類的表現(xiàn)，一時間成為頭條新聞。

這一里程碑式的成就導(dǎo)致人們猜測，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)必須以某種方式內(nèi)化了蛋白質(zhì)的基本物理學(xué)，并且應(yīng)該超越它所設(shè)計的任務(wù)。一些人，甚至是結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)界的人，期望人工智能將很快給出該學(xué)科剩余問題的明確答案，并將其歸入科學(xué)史。

"我們決定解決這個問題，將AlphaFold用于結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)的另一項核心任務(wù)：預(yù)測單一突變對蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的影響。這意味著選擇了某種已知的蛋白質(zhì)，并準(zhǔn)確地引入了一個突變，即可能的最小的變化。想知道所產(chǎn)生的突變體是更穩(wěn)定還是更不穩(wěn)定，以及穩(wěn)定到什么程度。AlphaFold顯然無法做到這一點，它的預(yù)測與已知的實驗結(jié)果相矛盾就是證明。"該研究的主要研究者，Skoltech Bio公司的助理教授Dmitry Ivankov評論道。

當(dāng)被問及參加該項目的高中生的作用時，該研究人員說，他們參與了突變數(shù)據(jù)的處理，編寫處理預(yù)測結(jié)果的腳本，將AlphaFold指定的結(jié)構(gòu)可視化，以及基本上是在愚弄該人工智能的在線版本。

Ivankov強調(diào)，AlphaFold的創(chuàng)造者實際上從未聲稱該人工智能除了根據(jù)氨基酸序列預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)外，還適用于其他任務(wù)。但一些機器學(xué)習(xí)愛好者很快就預(yù)言了結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)的終結(jié)。所以我們認(rèn)為這是一個好主意，去檢查一下，我們現(xiàn)在知道它不能預(yù)測單個突變的效果。"

在實踐層面上，預(yù)測單個突變?nèi)绾斡绊懙鞍踪|(zhì)的穩(wěn)定性對于篩選許多可能的突變以確定哪些突變可能是有用的。例如，如果你想讓一種用于洗衣粉的蛋白質(zhì)添加劑對更高的溫度有抵抗力，這樣它就可以在更熱的水中分解脂肪、淀粉、纖維或其他蛋白質(zhì)。另外，已知的甜味蛋白質(zhì)有朝一日可以用來代替糖，只要它們能經(jīng)受住一杯咖啡或茶的熱量。

在更基本的層面上，該研究的結(jié)果表明，今天的人工智能并不是萬能的，雖然它可能在解決一個問題上取得了巨大的成功，但其他問題仍然存在，包括結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)中的十幾個主要挑戰(zhàn)。其中包括預(yù)測由蛋白質(zhì)和小分子或DNA或RNA組成的復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，確定突變?nèi)绾斡绊懙鞍踪|(zhì)與其他分子的結(jié)合能量，以及設(shè)計具有氨基酸序列的蛋白質(zhì)，賦予它們所需的屬性，例如催化其他不可能的反應(yīng)的能力，作為一個微小的"分子工廠"的元素。

除了提醒人們，即使在AlphaFold之后，他們領(lǐng)域的科學(xué)家也有一兩件事情要做，PLOS One上的研究報告的作者審查了人工智能程序的成功源于其"學(xué)會了物理學(xué)"的論點，而不是僅僅將人類已知的全部蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)內(nèi)化并巧妙地操縱它們。顯然，情況并非如此，因為了解相關(guān)的物理學(xué)，從穩(wěn)定性方面比較兩個非常相似但不完全相同的結(jié)構(gòu)應(yīng)該是比較容易的，但這正是AlphaFold沒有完成的任務(wù)。

這一點得到了之前對人工智能的物理學(xué)"知識"所表達的兩個保留意見的支持。首先，AlphaFold預(yù)測了一些帶有側(cè)基的結(jié)構(gòu)，其懸空的方式表明鋅離子將與之結(jié)合。然而，該程序的輸入僅限于蛋白質(zhì)的氨基酸序列，所以"看不見的鋅"出現(xiàn)的唯一原因是人工智能被訓(xùn)練成與這種離子結(jié)合的類似蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。如果沒有鋅，預(yù)測的側(cè)組方向與物理學(xué)相悖。第二，AlphaFold可以預(yù)測一個單獨的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，看起來有點像螺旋，而且確實是準(zhǔn)確的--只要它與另外兩個這樣的鏈交錯在一起。如果沒有它們，預(yù)測在物理上是不可靠的。因此，與其說該程序依賴物理學(xué)，不如說是簡單地再現(xiàn)了它從一個復(fù)合結(jié)構(gòu)中分離出來的形狀。

"有趣的是，這項研究是從一個以分子和理論生物學(xué)學(xué)院的學(xué)員為主角的'游戲性'項目中發(fā)展出來的。我們把它稱為'與AlphaFold的游戲'。當(dāng)AlphaFold可以公開訪問的時候，我們的實驗室就把它安裝在Zhores超級計算機上。其中一個游戲是將已知的突變效果與AlphaFold對原始蛋白和突變蛋白的預(yù)測進行比較。這帶來了一項研究，高中生有機會同時體驗超級計算機和先進的人工智能，"該研究的主要作者，Skoltech博士生Marina Pak評論道。