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阿爾茨海默病

阿爾茨海默氏癥與老年癡呆癥s病AD是一種神經系統(tǒng)退行性疾病,起病隱匿,進行性發(fā)展。阿爾茨海默病的病因和發(fā)病機制這可能與遺傳有關、β-淀粉樣蛋白的異常代謝、神經遞質障礙等。老年癡呆癥的發(fā)作s病具有隱蔽性,主要表現為認知能力下降、精神癥狀和行為障礙、日常生活能力逐漸下降等。目前,沒有辦法逆轉或阻止阿爾茨海默氏癥的進展的疾病,主要是通過支持、對癥治療提高患者日常生活質量。阿爾茨海默氏癥與老年癡呆癥s病會導致病人數量下降生活質量,給患者帶來經濟負擔家庭,后期可能死于感染等并發(fā)癥。早期支持、對癥治療可以延緩患者病情的惡化日常生活質量。

目錄

?病因

該病可能是一組異質性疾病,在多種因素(包括生物和社會心理因素)的作用下才發(fā)病。從目前研究來看,該病的可能因素和假說多達30余種,如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過高或過低、病毒感染等。下列因素與該病發(fā)病有關:
1.家族史
絕大部分的流行病學研究都提示,家族史是該病的危險因素。某些患者的家屬成員中患同樣疾病者高于一般人群,此外還發(fā)現先天愚型患病危險性增加。進一步的遺傳學研究證實,該病可能是常染色體顯性基因所致。最近通過基因定位研究,發(fā)現腦內淀粉樣蛋白的病理基因位于第21對染色體??梢姲V呆與遺傳有關是比較肯定的。
先天愚型(DS)有該病類似病理改變,DS如活到成人發(fā)生該病幾率約為100%,已知DS致病基因位于21號染色體,乃引起對該病遺傳學研究極大興趣。但該病遺傳學研究難度大,多數研究者發(fā)現患者家庭成員患該病危險率比一般人群約高3~4倍。St.George-Hyslop等(1989)復習了該病家系研究資料,發(fā)現家庭成員患該病的危險,父母為14.4%;同胞為3.8%~13.9%。用壽命統(tǒng)計分析,FAD一級親屬患該病的危險率高達50%,而對照組僅10%,這些資料支持部分發(fā)病早的FAD,是一組與年齡相關的顯性常染色體顯性遺傳;文獻有一篇僅女性患病家系,因甚罕見可排除X-連鎖遺傳,而多數散發(fā)病例可能是遺傳易感性和環(huán)境因素相互作用的結果。
與AD有關的遺傳學位點,目前已知的至少有以下4個:早發(fā)型AD基因座分別位于2l、14、1號染色體。相應的可能致病基因APP、S182和STM-2基因。遲發(fā)型AD基因座位于19號染色體,可能致病基因為載脂蛋白E(APOE)基因。
2.一些軀體疾病
如甲狀腺疾病、免疫系統(tǒng)疾病、癲癇等,曾被作為該病的危險因素研究。有甲狀腺功能減退史者,患該病的相對危險度高。該病發(fā)病前有癲癇發(fā)作史較多。偏頭痛或嚴重頭痛史與該病無關。不少研究發(fā)現抑郁癥史,特別是老年期抑郁癥史是該病的危險因素。最近的一項病例對照研究認為,除抑郁癥外,其他功能性精神障礙如精神分裂癥偏執(zhí)性精神病也有關。曾經作為該病危險因素研究的化學物質有重金屬鹽、有機溶劑、殺蟲劑、藥品等。鋁的作用一直令人關注,因為動物實驗顯示鋁鹽對學習和記憶有影響;流行病學研究提示癡呆的患病率與飲水中鋁的含量有關??赡苡捎阡X或硅等神經毒素在體內的蓄積,加速了衰老過程。
3.頭部外傷
頭部外傷指伴有意識障礙的頭部外傷,腦外傷作為該病危險因素已有較多報道。臨床和流行病學研究提示嚴重腦外傷可能是某些該病的病因之一。
4.其他
免疫系統(tǒng)的進行性衰竭、機體解毒功能削弱及慢病毒感染等,以及喪偶、獨居、經濟困難、生活顛簸等社會心理因素可成為發(fā)病誘因。

臨床表現

  • 該病起病緩慢或隱匿,病人及家人常說不清何時起病。多見于70歲以上(男性平均73歲,女性為75歲)老人,少數病人在軀體疾病、骨折或精神受到刺激后癥狀迅速明朗化。女性較男性多(女∶男為3∶1)。主要表現為認知功能下降、精神癥狀和行為障礙、日常生活能力的逐漸下降。根據認知能力和身體機能的惡化程度分成三個時期。

第一階段1至3年
  • 第一階段為輕度癡呆期。

  • 表現為記憶減退,對近事遺忘突出。

  • 判斷能力下降,病人不能對事件進行分析、思考、判斷,難以處理復雜的問題。

  • 工作或家務勞動漫不經心,不能獨立進行購物、經濟事務等,社交困難。

  • 盡管仍能做些已熟悉的日常工作,但對新的事物卻表現出茫然難解,情感淡漠,偶爾激惹,常有多疑。

  • 出現時間定向障礙,對所處的場所和人物能做出定向,對所處地理位置定向困難,復雜結構的視空間能力差。

  • 言語詞匯少,命名困難。

第二階段2至10
  • 第二階段為中度癡呆期。

  • 表現為遠近記憶嚴重受損,簡單結構的視空間能力下降,時間、地點定向障礙。

  • 在處理問題、辨別事物的相似點和差異點方面有嚴重損害。

  • 不能獨立進行室外活動,在穿衣、個人衛(wèi)生以及保持個人儀表方面需要幫助。

  • 計算不能。

  • 出現各種神經癥狀,可見失語、失用和失認。

  • 情感由淡漠變?yōu)榧痹瓴话?,常走動不停,可見尿失禁?/span>

第三階段8至12
  • 第三階段為重度癡呆期。

  • 患者已經完全依賴照護者,嚴重記憶力喪失,僅存片段的記憶。

  • 日常生活不能自理,大小便失禁,呈現緘默、肢體僵直等。

  • 最終昏迷。

治療

  • 目前還沒有方法可以逆轉或阻止阿爾茨海默病的病情進展,主要通過支持、對癥治療以改善患者日常生活質量。

心理社會治療
  • 鼓勵患者盡可能地參加各種社會活動,處理自己的日常生活。

  • 提供職業(yè)訓練、音樂治療和群體治療等,以延緩衰退速度。

  • 調整環(huán)境,防止摔傷、自傷、外出不歸等意外發(fā)生。

  • 有效的護理能延長患者的生命及改善生活質量。

支持治療
  • 給予擴張血管、改善腦血液供應、神經營養(yǎng)和抗氧化等輔助用藥。

藥物治療
  • 膽堿酯酶抑制劑:可以改善輕中度阿爾茲海默病患者的認知功能、全面功能和日常生活能力,還對輕-中度、中-重度阿爾茲海默病的早期精神行為異常治療有效。

  • N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑:主要包括美金剛,可用于中、重度阿爾茲海默病。

  • 其他包括抗焦慮、抗抑郁藥物。

檢查

1.神經心理學測驗
簡易精神量表(MMSE):內容簡練,測定時間短,易被老人接受,是目前臨床上測查本病智能損害程度最常見的量表。該量表總分值數與文化教育程度有關,若文盲≤17分;小學程度≤20分;中學程度≤22分;大學程度≤23分,則說明存在認知功能損害。應進一步進行詳細神經心理學測驗包括記憶力、執(zhí)行功能、語言、運用和視空間能力等各項認知功能的評估。如AD評定量表認知部分(ADAS-cog)是一個包含11個項目的認知能力成套測驗,專門用于檢測AD嚴重程度的變化,但主要用于臨床試驗。
日常生活能力評估:如日常生活能力評估(ADL)量表可用于評定患者日常生活功能損害程度。該量表內容有兩部分:一是軀體生活自理能力量表,即測定病人照顧自己生活的能力(如穿衣、脫衣、梳頭和刷牙等);二是工具使用能力量表,即測定病人使用日常生活工具的能力(如打電話、乘公共汽車、自己做飯等)。后者更易受疾病早期認知功能下降的影響。
行為和精神癥狀(BPSD)的評估:包括阿爾茨海默病行為病理評定量表(BEHAVE-AD)、神經精神癥狀問卷(NPI)和Cohen-Mansfield激越問卷(CMAI)等,常需要根據知情者提供的信息基線評測,不僅發(fā)現癥狀的有無,還能夠評價癥狀頻率、嚴重程度、對照料者造成的負擔,重復評估還能監(jiān)測治療效果。Cornell癡呆抑郁量表(CSDD)側重評價癡呆的激越和抑郁表現,15項老年抑郁量表可用于AD抑郁癥狀評價。而CSDD靈敏度和特異性更高,但與癡呆的嚴重程度無關。
2.血液學檢查
主要用于發(fā)現存在的伴隨疾病或并發(fā)癥、發(fā)現潛在的危險因素、排除其他病因所致癡呆。包括血常規(guī)、血糖、血電解質包括血鈣、腎功能和肝功能、維生素B12、葉酸水平、甲狀腺素等指標。對于高危人群或提示有臨床癥狀的人群應進行梅毒、人體免疫缺陷病毒、伯氏疏螺旋體血清學檢查。
3.神經影像學檢查
結構影像學:用于排除其他潛在疾病和發(fā)現AD的特異性影像學表現。
頭CT(薄層掃描)和MRI(冠狀位)檢查,可顯示腦皮質萎縮明顯,特別是海馬及內側顳葉,支持AD的臨床診斷。與CT相比,MRI對檢測皮質下血管改變(例如關鍵部位梗死)和提示有特殊疾?。ㄈ?/span>多發(fā)性硬化、進行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮、皮質基底節(jié)變性、朊蛋白病、額顳葉癡呆等)的改變更敏感。
功能性神經影像:如正電子掃描(PET)和單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)可提高癡呆診斷可信度。
18F-脫氧核糖葡萄糖正電子掃描(18FDG-PET)可顯示頂和上顳/后顳區(qū)、后扣帶回皮質和楔前葉葡萄糖代謝降低,揭示AD的特異性異常改變。AD晚期可見額葉代謝減低。18FDG-PET對AD病理學診斷的靈敏度為93%,特異性為63%,已成為一種實用性較強的工具,尤其適用于AD與其他癡呆的鑒別診斷。
淀粉樣蛋白PET成像是一項非常有前景的技術,但目前尚未得到常規(guī)應用。
4.腦電圖(EEG)
AD的EEG表現為α波減少、θ波增高、平均頻率降低的特征。但14%的患者在疾病早期EEG正常。EEG用于AD的鑒別診斷,可提供朊蛋白病的早期證據,或提示可能存在中毒-代謝異常、暫時性癲癇性失憶或其他癲癇疾病。
5.腦脊液檢測
腦脊液細胞計數、蛋白質、葡萄糖和蛋白電泳分析:血管炎、感染或脫髓鞘疾病疑似者應進行檢測。快速進展的癡呆患者應行14-3-3蛋白檢查,有助于朊蛋白病的診斷。
腦脊液β淀粉樣蛋白、Tau蛋白檢測:AD患者的腦脊液中β淀粉樣蛋白(Aβ42)水平下降(由于Aβ42在腦內沉積,使得腦脊液中Aβ42含量減少),總Tau蛋白或磷酸化Tau蛋白升高。研究顯示,Aβ42診斷的靈敏度86%,特異性90%;總Tau蛋白診斷的靈敏度81%,特異性90%;磷酸化Tau蛋白診斷的靈敏度80%和特異性92%;Aβ42和總Tau蛋白聯合診斷AD與對照比較的靈敏度可達85%~94%,特異性為83%~100%。這些標記物可用于支持AD診斷,但鑒別AD與其他癡呆診斷時特異性低(39%~90%)。目前尚缺乏統(tǒng)一的檢測和樣本處理方法。
6.基因檢測
可為診斷提供參考。淀粉樣蛋白前體蛋白基因(APP)、早老素1、2基因(PS1、PS2)突變在家族性早發(fā)型AD中占50%。載脂蛋白APOE4基因檢測可作為散發(fā)性AD的參考依據。
很可能病癡呆
  • 核心臨床標準:

    • 符合癡呆診斷標準;

    • 起病隱襲,癥狀在數月至數年中逐漸出現;

    • 有明確的認知損害病史;

    • 表現為遺忘綜合征(學習和近記憶下降,伴1個或1個以上其他認知域損害)或者非遺忘綜合征(語言、視空間或執(zhí)行功能三者之一損害,伴1個或1個以上其他認知域損害)。

  • 排除標準:

    • 伴有與認知障礙發(fā)生或惡化相關的卒中史,或存在多發(fā)或廣泛腦梗死,或存在嚴重的白質病變;

    • 有路易體癡呆的核心癥狀;

    • 有額顳葉癡呆的顯著特征;

    • 有原發(fā)性進行性失語的顯著性特征;

    • 有其他引起進行性記憶和認知功能損害的神經系統(tǒng)疾病,或非神經系統(tǒng)疾病,或藥物過量或濫用證據。

  • 支持標準

    • 在以知情人提供和正規(guī)神經心理測驗得到的信息為基礎的評估中,發(fā)現進行性認知下降的證據;

    • 找到致病基因(APP、PS1或PS2)突變的證據。

可能病癡呆
  • 非典型過程:符合很可能的阿爾茨海默病癡呆診斷標準中的第1條和第4條,但認知障礙突然發(fā)生,或病史不詳,或認知進行性下降的客觀證據不足。

  • 滿足阿爾茨海默病癡呆的所有核心臨床標準,但具有以下證據:

    • 伴有與認知障礙發(fā)生或惡化相關的卒中史,或存在多發(fā)或廣泛腦梗死,或存在嚴重的白質病變;

    • 有其他疾病引起的癡呆特征,或癡呆癥狀可用其他疾病和原因解釋。

臨床診斷標準
  1. 符合輕度認知功能障礙的臨床表現:

    • 患者主訴,或者知情者、醫(yī)師發(fā)現的認知功能改變;

    • 一個或多個認知領域受損的客觀證據,尤其是記憶受損;

    • 日常生活能力基本正常;

    • 未達癡呆標準。

  2. 發(fā)病機制符合阿爾茨海默病的病理生理過程:

    • 排除血管性、創(chuàng)傷性、醫(yī)源性引起的認知功能障礙;

    • 有縱向隨訪發(fā)現認知功能持續(xù)下降的證據;

    • 有與阿爾茨海默病遺傳因素相關的病史。

診斷

2022年6月22日消息,通過開發(fā)機器學習新算法,一次腦部掃描即可診斷阿爾茨海默病。10月5日消息,日本索尼公司開發(fā)了一種測量個人嗅覺水平的設備,該設備可以幫助早期檢測癡呆癥。

研究成果

2021年8月18日,復旦大學華山醫(yī)院神經內科俞金泰教授臨床研究團隊綜合應用新的多組學整合研究,發(fā)現ACE等7個基因可調控阿爾茨海默病的發(fā)生 s疾病在轉錄和表達水平上的不同程度。

2021年8月,南開大學生命科學學院張濤教授團隊和化學學院郭東升教授團隊在治療老年癡呆癥藥物研究方面取得新進展的疾病。該成果已發(fā)表在國際權威期刊《先進材料》上。

2021年11月,《中國阿爾茨海默病報告2021》發(fā)布,填補國內空白。報告指出了中國AD的流行病學和疾病負擔。統(tǒng)計顯示:2019年,中國有13243950名AD和其他癡呆患者;各省直轄市(各省市)AD和其他癡呆癥的發(fā)病率是(56.47~207.08)10萬,全國各省市年齡標化發(fā)病率為(96.28~117.32)10萬。2019年,我國AD等癡呆患病率為924.1/10萬,年齡標化患病率為788.3/10萬;死亡率為22.5/10萬,年齡標準化死亡率是23.3/10萬??偟奶卣魇茿D和其他癡呆在中國的流行、死亡率略高于全球平均水平,女性中相關數據高于男性,其中中國女性患病率更高(1188.9/10萬)死亡率(30.8/10萬)患病率高于男性(669.3/10萬)死亡率(14.6/10萬)

2022年4月8日,在最大規(guī)模的老年癡呆癥遺傳風險研究中 s病,發(fā)現了42個與疾病過程相關的基因。

2022年5月消息,來自香港科技大學“香港神經退化疾病中心”在新聞發(fā)布會上,我們的跨學科研究團隊公布了阿爾茨海默病早期診斷和基因治療的最新研究成果包括血液檢測方法的發(fā)展、建立開發(fā)干細胞藥物的新平臺等。

2022年6月28日,復旦大學附屬華山醫(yī)院神經內科俞金泰教授臨床研究團隊和復旦大學類腦智能科學與技術研究所程維研究員團隊參與了一項超過43萬人參與的項目、一項中位隨訪時間為9年的大規(guī)模研究發(fā)現,每天7小時的睡眠,加上中高水平的休閑運動和短時間的久坐,可以減少41%老年癡呆癥的風險這三種可控制的行為對老年癡呆癥的風險有共同的影響的疾病。

2022年6月29日,禮來中國宣布,其在中國進行多奈單抗注射液臨床試驗的申請獲得國家醫(yī)療用品管理局批準。這是一項全球性研究,旨在評估多納單抗治療早期癥狀性阿爾茨海默病的安全性和有效性包括由阿爾茨海默氏癥引起的輕度認知障礙s病和輕度老年癡呆癥的疾病。

2022年7月,在《阿爾茨海默病與癡呆癥:阿爾茨海默病協(xié)會雜志》發(fā)表的一項新研究中,芝加哥大學和波士頓大學醫(yī)學院的研究人員發(fā)現了一種叫做MGMT的新基因,這種基因會增加女性患AD的風險。

2022年7月3日,浙江大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院張靜教授團隊聯合美國華盛頓大學醫(yī)學院研究人員,新發(fā)現了一種與外周血神經源性血漿細胞外囊泡相關的標志物——,創(chuàng)新性地發(fā)展了一種納米流檢測技術通過檢測血液中幾種標志物的變化,可以輔助診斷或早期預警阿爾茨海默病的疾病。相關論文發(fā)表在學術期刊《阿爾茨海默病及癡呆》上。

2022年7月18日,由澳大利亞Idis的Cowen大學的研究人員領導的一個國際小組發(fā)現,腹主動脈鈣化的程度可以揭示阿爾茨海默病的風險腹主動脈鈣化的評估可以通過普通的骨密度掃描來實現。

2022年7月20日,英國科學家報告了大約2.根據一萬名英國人進行的最新研究,每天只喝一小杯酒可能會導致老年癡呆癥 帕金森氏病或帕金森氏病s病。

2022年8月,肖天和他的團隊在項目研究中取得了突破——根據初步動物模型的實驗影像資料,通過使用藥物,“幾乎完全消除老年癡呆癥的身體焦點的疾病”。

2022年9月7日,波鴻魯爾大學蛋白質診斷中心的一個研究團隊在《阿爾茨海默病與癡呆癥:阿爾茨海默病協(xié)會雜志》上發(fā)表了這項研究成果。他們分析了德國薩爾州ESTHER研究參與者的血漿,以尋找潛在的阿爾茨海默病生物標志物的疾病。血液樣本收集于2000年至2002年,參與者年齡為50歲—在75歲之間,他沒有被診斷出患有老年癡呆癥的疾病。

2022年9月27日,日本蔡威制藥有限公司(Eisai)和美國渤健公司(Biogen)據宣布,治療老年癡呆癥的新藥Lecanemab其聯合開發(fā)的阿爾茨海默氏病已在三期臨床試驗中取得積極成果,可減緩早期阿爾茨海默氏病的認知衰退的病人。

2022年10月12日,暨南大學生命科學與技術學院細胞系王一菲教授團隊揭示,阿爾茨海默病小膠質細胞阿爾茨海默病高表達Mamdc2基因,該基因促進了被神經親體感染的小膠質細胞誘導的先天性抗病毒免疫,為了解阿爾茨海默病與阿爾茨海默病的關系提供了新的線索s病和1型單純皰疹病毒。相關研究成果發(fā)表于《感染病雜志》。

2022年11月7日,中國科學院昆明動物研究所研究團隊在國際期刊《細胞通訊》上發(fā)表研究論文,揭示了該病應激性癥狀的神經回路機制,為前額葉皮層神經元的分類提供了新的依據。

2022年12月30日,據環(huán)球網消息,多國科學家聯合研究發(fā)現,一種成本更低、一種更簡單的驗血方法可能有助于醫(yī)生診斷阿爾茨海默氏癥讓患者能得到及時的治療,從而減緩病情。

一種治療老年癡呆癥的新藥蔡威有限公司和博健公司的美國疾病預防控制中心事先獲得了美國衛(wèi)生監(jiān)管機構的批準。

瑞典和英國科學家在《大腦》期刊上發(fā)表論文稱,膠質纖維酸性蛋白(GFAP)它可能是阿爾茨海默病早期的生物標志物這有助于提前10年揭示這種嚴重而常見的疾病。

通過大規(guī)模的橫斷面和縱向人群分析,中國醫(yī)學專家發(fā)現血漿GFAP(神經膠質纖維酸性蛋白)它在阿爾茨海默病的臨床前期顯著增加的疾病。復旦大學附屬華山醫(yī)院神經內科俞金泰教授臨床研究團隊的這一發(fā)現,可以準確識別阿爾茨海默病的不同臨床階段區(qū)分阿爾茨海默病和阿爾茨海默病疾病是否存在。相關成果已發(fā)表在檢驗醫(yī)學領域知名國際學術期刊《臨床化學》上(Clinical chemistry  )上。

2023年,一些大腦中蛋白質沉積異常的人將患上阿爾茨海默氏癥 有些人不會得這種病。美國匹茲堡大學等機構的研究發(fā)現,這可能依賴于神經系統(tǒng)中的星形膠質細胞,檢測血液中的相關因子可以用來預測是否會生病。研究人員在新一期英國雜志《自然·醫(yī)學》上發(fā)表論文說,這一發(fā)現有助于在阿爾茨海默病的臨床癥狀出現之前做出診斷這為研發(fā)藥物提供了新的線索。

危害預后

  • 阿爾茲海默病可導致患者生活質量下降,給患者家庭帶來經濟負擔,晚期可能死于感染等并發(fā)癥。

  • 早期支持、對癥治療,可改善生活治療。

  • 目前還沒有預防阿爾茲海默病的有效措施。

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